Hydrogel bildet unter der Haut ein „Depot“, das Impfstoffkomponenten über Wochen langsam freisetzt.
Jon Fleetwood
Forscher der Stanford University, finanziert von der Bill & Melinda Gates Foundation und mit Laborinfrastruktur, die durch die U.S. National Institutes of Health (NIH) unterstützt wurde, haben eine injizierbare Hydrogel-Impfplattform entwickelt, die so konzipiert ist, dass sie im Körper verbleibt und Impfstoffkomponenten über Wochen hinweg langsam freisetzt, darunter Formulierungen, die mit Antigenen der H5N1-Vogelgrippe („Bird Flu“) getestet wurden.
Dieser Schritt erfolgt vor dem Hintergrund staatlicher, nationaler und internationaler Vorbereitungen auf eine mögliche Vogelgrippe-Pandemie.
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Die Technologie basiert teilweise auf Pluronic F-127 (Poloxamer 407), einem Polymer, das nach der Injektion ein Gel-Depot bilden kann.
Die wissenschaftliche Literatur zu diesem Polymer zeigt, dass es, wenn es in Tierversuchen als Trägermedium verwendet wurde, die Tödlichkeit entzündlicher Toxine drastisch erhöhen kann – indem es die tödliche Dosis (LD50) bakterieller Endotoxine bei Mäusen etwa um das 10- bis 15-Fache reduziert, was bedeutet, dass Tiere bei Vorhandensein des Polymers wesentlich wahrscheinlicher an dem Toxin starben (siehe unten mehr dazu).
Die Hydrogel-Impfplattform wird in der Studie „Enabling Global Access to Potent Subunit Vaccines with a Simple and Scalable Injectable Hydrogel Platform“ beschrieben, die im Januar im begutachteten Fachjournal Biomaterials Science der Royal Society of Chemistry veröffentlicht wurde.
Die Arbeit wurde von Eric A. Appel, einem Materialwissenschaftler an der Stanford University, gemeinsam mit Mitarbeitern aus mehreren biomedizinischen Forschungsprogrammen der Stanford University geleitet.
Laut der Studie bildet das System nach der Injektion ein Hydrogel-Depot im Gewebe, wodurch Impfstoffkomponenten lokal verbleiben und im Laufe der Zeit schrittweise freigesetzt werden können.
Die Autoren schreiben, dass die Hydrogelplattform die „Freisetzung von Subunit-Impfstofffracht über einen Zeitraum von Wochen verlängern“ kann.
Das experimentelle System wurde unter Verwendung des angeblichen Hämagglutinin-Proteins aus dem H5N1-Influenzavirus getestet, dem viralen Oberflächenprotein, das häufig in der Vogelgrippe-Impfstoffforschung als Ziel verwendet wird.
Organisationen
- Die Hydrogel-Impfstofftechnologie wurde an der Stanford University mit finanzieller Unterstützung und Laborinfrastruktur aus mehreren Quellen entwickelt.
Forschungseinrichtung
- Stanford University
Finanzierung und Forschungsunterstützung laut Studie
- Bill & Melinda Gates Foundation
U.S. National Institutes of Health (NIH), die die Laborforschungsinfrastruktur über den Shared Instrumentation Grant 1S10OD026831-01 unterstützten
Die Gates Foundation stellte Mittel für die Entwicklung der Impfstoffplattform selbst bereit.
Der im Forschungsartikel erwähnte NIH-Zuschuss finanzierte ein gemeinsam genutztes Laborinstrument, das während der Experimente verwendet wurde – ein Hochparameter-Durchflusszytometer in der Shared FACS Facility der Stanford University.
Polymer-Hydrogel-Träger
Das in der Plattform verwendete injizierbare Gel besteht aus Pluronic F-127 (Poloxamer 407), einem synthetischen Polymer, das so entwickelt wurde, dass es nach der Injektion im Körper ein halbfestes Depot bildet.
Wissenschaftliche Untersuchungen dieses Polymers haben gezeigt, dass es in Tierversuchen die entzündliche Toxizität erheblich verstärken kann.
In einer Studie, die in Critical Care Medicine veröffentlicht wurde, verabreichten Forscher Mäusen bakterielles Endotoxin (Lipopolysaccharid oder LPS) mithilfe von Pluronic F-127 statt mit Kochsalzlösung.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Menge des Toxins, die erforderlich war, um die Hälfte der Tiere zu töten, um das 10- bis 15-Fache sank, wenn das Polymer vorhanden war.
Praktisch bedeutete dies, dass Mäuse bei derselben Toxindosis wesentlich häufiger starben, wenn diese im Polymer-Hydrogel verabreicht wurde.
Das Experiment zeigte außerdem, dass Mäuse, die dem Polymer ausgesetzt waren, deutlich höhere Spiegel entzündlicher Zytokine aufwiesen, darunter Tumornekrosefaktor und Interleukin-6, was darauf hindeutet, dass das Polymer entzündliche Reaktionen im Körper verstärken kann.
Virales Antigen
Der experimentelle Impfstoff, der in der Hydrogelplattform getestet wurde, verwendete das Hämagglutinin-Protein (HA) des H5N1-Vogelgrippevirus, ein virales Oberflächenprotein, das häufig in der Entwicklung von Vogelgrippe-Impfstoffen verwendet wird.
Das Stanford-System bindet das HA-Protein in der Hydrogelmatrix ein und setzt es im Laufe der Zeit schrittweise frei.
Forscher behaupten, dass die anhaltende Exposition gegenüber viralen Antigenen die Immunstimulation verlängern soll, sodass Immunzellen nach einer einzigen Injektion über einen längeren Zeitraum wiederholt mit demselben Antigen konfrontiert werden können.
Immunstimulierendes Adjuvans
Die Hydrogel-Impfplattform enthält außerdem 3M-052, eine synthetische immunstimulierende Verbindung, die TLR7- und TLR8-Rezeptoren aktivieren soll, welche starke entzündliche Immunreaktionen auslösen.
Daten zu 3M-052 (auch bekannt als MEDI9197 oder Telratolimod) aus einer Phase-1-klinischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT02556463), bei der intratumorale Injektionen schwere Toxizitäten verursachten, die die Dosierung begrenzten und einen behandlungsbedingten Todesfall einschlossen, zeigen: nahezu alle Teilnehmer (80–94 %) erlebten arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, am häufigsten Fieber (56 %), Müdigkeit (31 %) und Übelkeit (21 %) (Siu et al., 2020, PMID: 33037117).
Schwere (Grad ≥3) Ereignisse traten bei 30–40 % der Patienten auf, darunter verringerte Lymphozytenwerte (15 %), Neutrophile (10 %) und weiße Blutkörperchen (10 %) (Siu et al., 2020).
Dosislimitierende Toxizitäten umfassten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (ein Grad-3- und ein Grad-4-Fall bei Dosen von 0,037 mg und 0,055 mg als Monotherapie).
Im Kombinationsarm mit Durvalumab wurde die Dosissteigerung bereits bei 0,012 mg gestoppt, nachdem ein Ereignis Grad 5 (tödlich) auftrat: ein hämorrhagischer Schock durch Ruptur einer Lebermetastase vier Tage nach der zweiten Injektion, der als mit MEDI9197 zusammenhängend eingestuft wurde.
In präklinischen Studien mit nichtmenschlichen Primaten, in denen 3M-052 als Adjuvans für einen HIV-1-Hüllprotein-Impfstoff verwendet wurde (häufig in Nanopartikeln), verursachten hohe Anfangsdosen (750 μg) schwere lokale Reaktionen, darunter Schwellungen, Rötungen und Ulzerationen bei mehreren Tieren (2 von 8 und 4 von 14 in verschiedenen Gruppen) Wochen nach der Injektion, was eine zehnfache Dosisreduktion auf 75 μg sowie Änderungen der Injektionsstelle erforderlich machte, um weitere Schäden zu verhindern (Kasturi et al., 2021, PMC8109745).
Fazit
Die von der Gates Foundation finanzierte Forschung an der Stanford University beschreibt eine experimentelle Hydrogel-Impfplattform, die so konzipiert ist, dass sie im Gewebe verbleibt und Impfstoffkomponenten über Wochen freisetzt, darunter Formulierungen, die auf H5N1-Vogelgrippe abzielen.
Das System basiert auf einem Polymer-Hydrogel-Depot, das Impfstoffkomponenten unter der Haut einschließt und sie im Laufe der Zeit schrittweise freisetzt.
Wissenschaftliche Literatur zu wichtigen Bestandteilen dieser Plattform wirft erhebliche Sicherheitsfragen auf.
Studien zum Hydrogel-Polymer Poloxamer 407 zeigen, dass es in Tierversuchen als Trägermedium die tödliche Dosis bakterieller Endotoxine um das 10- bis 15-Fache senken kann, was bedeutet, dass Tiere bei Vorhandensein des Polymers deutlich häufiger an dem Toxin starben.
Forschung zum immunstimulierenden Adjuvans 3M-052 dokumentiert schwere entzündliche Reaktionen, Zytokinfreisetzungssyndrom und dosislimitierende Toxizitäten in Humanstudien, darunter einen behandlungsbedingten Todesfall, während frühere Primatenstudien Ulzerationen und schwere Schäden an der Injektionsstelle bei höheren Dosen berichteten.
Dies zeigt, dass dieselben Materialien, aus denen das experimentelle Hydrogel-Impfstoffsystem aufgebaut ist, unter bestimmten Bedingungen starke entzündliche Reaktionen und schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen können, was wichtige Fragen zur Sicherheit aufwirft, während langwirkende Impfstoff-Abgabetechnologien weiterentwickelt werden.
