Wissenschaftler schlagen Alarm: Großbritannien genehmigt CRISPR-Therapie zur Behandlung von Blutkrankheiten
Von Brenda Baletti, Ph.D.
Die britischen Aufsichtsbehörden haben in dieser Woche die erste CRISPR-Therapie zur Behandlung von Menschen zugelassen, und die amerikanischen Aufsichtsbehörden könnten die Therapie zur Behandlung von Blutkrankheiten bereits im Dezember genehmigen. In der Zwischenzeit meldete das US-Unternehmen, das hinter einer anderen CRISPR-Technologie, dem “Base Editing”, steht, eine erfolgreiche erste Studie – obwohl zwei von zehn Probanden Herzinfarkte erlitten, die bei einem Studienteilnehmer zum Tod führten.
Die britischen Aufsichtsbehörden genehmigten am Donnerstag eine Therapie, die die CRISPR-Genbearbeitungstechnologie zur Behandlung von zwei Blutkrankheiten einsetzt. Die US-Bundesbehörden stehen kurz davor, die gleiche Behandlung im Dezember zu genehmigen.
Die Exa-Cel-Therapie mit dem Markennamen Casgevy ist die weltweit erste CRISPR-Therapie für Menschen, die für den Markt zugelassen wurde.
CRISPR ist eine Gen-Editierungstechnologie, die wie eine “Genschere” funktioniert und es Wissenschaftlern ermöglicht, Abschnitte der DNA zu bearbeiten, indem sie bestimmte Teile davon “abschneiden” und durch neue Abschnitte ersetzen. CRISPR wurde erstmals 2012 in einer Veröffentlichung vorgestellt und wird als billige und einfache Methode zur Genbearbeitung gefeiert.
Seine Erfinder wurden 2020 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. In den letzten Jahren haben sich die Anwendungen im Bereich der Pflanzenmanipulation und die Forschung über eine mögliche Anwendung beim Menschen stark ausgeweitet, da die Technologie als potenzielle Lösung für Probleme wie Krankheiten, Ernährungssicherheit und Klimawandel angepriesen wurde.
Diese Forschungen waren jedoch höchst umstritten, und es wurde eine lange Reihe von Artikeln veröffentlicht, in denen die unbeabsichtigten Auswirkungen der CRISPR-Genmanipulation beschrieben werden, die zu vielen Arten von schwerwiegenden unbeabsichtigten DNA-Schäden führen kann.
Casgevy ist für die Behandlung von zwei Blutkrankheiten vorgesehen: Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie. Die Sichelzellenkrankheit, auch bekannt als Sichelzellenanämie, tritt am häufigsten bei Menschen afrikanischer oder karibischer Abstammung auf. Sie kann zu lähmenden Schmerzen führen.
Menschen mit Beta-Thalassämie, die eine leichte oder schwere Anämie verursachen kann, können regelmäßige Bluttransfusionen benötigen.
Beide genetischen Erkrankungen werden durch Fehler in den Genen für Hämoglobin verursacht, ein Protein, das den Sauerstofftransport in den roten Blutkörperchen ermöglicht – und beide Erkrankungen können tödlich sein.
Die von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelte Therapie wurde nach einer Sichelzellenstudie zugelassen, bei der nur 29 der insgesamt 45 Teilnehmer 16 Monate lang beobachtet wurden. Achtundzwanzig der Teilnehmer hatten nach einem Jahr keine Schmerzen mehr, berichtet Nature.
In der klinischen Studie für Beta-Thalassämie benötigten 39 der 42 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang keine Transfusion roter Blutkörperchen, nachdem sie Casgevy erhalten hatten. Normalerweise benötigen sie alle drei bis fünf Wochen eine Bluttransfusion.
Wie funktioniert die Behandlung?
Bei beiden Krankheiten erfolgt die Behandlung durch die Entnahme blutbildender Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten und die Bearbeitung der Gene mit CRISPR, auch bekannt als CRISPR/Cas9, benannt nach dem Protein, das zum Schneiden der DNA verwendet wird.
Die Technologie zielt auf ein Gen namens BCL11A ab, das normalerweise die Produktion einer Art von Hämoglobin unterbricht, das nur von Föten gebildet wird.
Cas9 lokalisiert das Gen und schneidet die DNA-Stränge, um das Gen außer Betrieb zu setzen. Dadurch wird die Produktion von fötalem Hämoglobin freigesetzt, das nicht die gleichen Anomalien aufweist wie das Hämoglobin von Erwachsenen bei Menschen mit diesen Blutkrankheiten.
Vor der Behandlung unterziehen sich die Patienten einer intensiven und riskanten Behandlung, der so genannten “myeloablativen Konditionierung”, die ihren Körper auf die Aufnahme der genveränderten Zellen vorbereitet. Die genmanipulierten Zellen werden dann wieder in den Körper infundiert, nachdem sie bearbeitet wurden. Vor und nach der Behandlung müssen die Patienten möglicherweise Monate im Krankenhaus verbringen.
Die Behandlung wird wahrscheinlich sehr teuer sein – etwa 2 Millionen Dollar -, da wir in die so genannte “Ära der einmaligen, millionenschweren genetischen Heilungen” eintreten, obwohl die Unternehmen den Preis nicht genannt haben.
Es braucht nur eine Zelle in einem großen Pool von veränderten Zellen, um … Krebs zu verursachen
Obwohl die meisten Medienberichte die neuen CRISPR-basierten Behandlungen feierten, hat die wissenschaftliche Forschung Bedenken hinsichtlich des Einsatzes dieser Technologie geäußert, die schwere genetische Schäden verursachen kann.
Dies kann z. B. der Fall sein, wenn die Zelle nach dem ersten CRISPR-Schnitt beginnt, sich selbst zu reparieren, unabhängig davon, wie “präzise” dieser Schnitt ist.
Studien haben ergeben, dass CRISPR-Edits, die die Funktion eines Gens ausschalten sollten, dies nicht getan haben. Stattdessen haben sie die Gene geschädigt und unbekannte Mutationen verursacht.
In anderen Fällen führte CRISPR unerwartet große Deletionen durch und verursachte größere genetische Schäden als bisher angenommen.
Dr. Michael Antoniou, Leiter der Gene Expression & Therapy Group am King’s College London, erklärte gegenüber The Defender:
“Es ist hinlänglich bekannt, dass CRISPR/Cas9-Gene Editing nicht nur für genetische Schäden außerhalb des Ziels anfällig ist, sondern auch für ein breites Spektrum unbeabsichtigter Mutationen, selbst an der beabsichtigten Editierstelle. Dies kann sich negativ auf die Funktion mehrerer Gene auswirken, was zu Krebs führen kann.
“Es ist daher von entscheidender Bedeutung, dass die für die Anwendung der Gen-Editierungstherapie verantwortlichen Personen eine unvoreingenommene genomweite Analyse der behandelten Patienten auf potenziell lebensbedrohliche DNA-Mutationen durchführen. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da nur eine einzige Zelle innerhalb des großen Pools bearbeiteter Zellen ausreicht, um einen Fehler zu machen und Krebs auszulösen.”
In den klinischen Studien wurde bei keinem der Probanden Krebs festgestellt, aber die Testgruppe war klein und die Patienten wurden nur 16 Monate lang beobachtet. Vertex plant, die Probanden der klinischen Studien 15 Jahre lang zu beobachten, hat aber den Aufsichtsbehörden mitgeteilt, dass sie “keinen Grund sehen, die Behandlung zurückzuhalten”, berichtete die New York Times.
Alexis Komor, Mitglied des beratenden Ausschusses der US-Arzneimittelbehörde (FDA), merkte an, dass es immer zusätzliche Sicherheitsstudien geben kann und dass es keinen Sinn macht, “Perfektion auf Kosten des Fortschritts zu erwarten”.
CRISPR für hohe Cholesterinwerte? CEO des Biotech-Unternehmens, das die Behandlung entwickelt, hofft, dass sie eines Tages von allen genutzt wird
Eine zweite medizinische CRISPR-Behandlung sorgte diese Woche für Schlagzeilen, als Forscher berichteten, dass zwei von zehn Teilnehmern an der ersten Studie am Menschen, bei der eine von CRISPR abgeleitete Technik, das so genannte “Base Editing”, zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt wurde, einen Herzinfarkt erlitten – und einer von ihnen starb.
Dennoch wird die Studie, die am vergangenen Sonntag auf einer Tagung der American Heart Association vorgestellt wurde, von NPR als “potenzieller bahnbrechender Konzeptnachweis”, von Nature als “vielversprechende Ergebnisse” und von Science als “Durchbruch” gepriesen, da sie die Menge an Low-Density-Lipoprotein (LDL) oder “schlechtem Cholesterin” im Blut der überlebenden Studienteilnehmer um bis zu 55 % reduzierte.
Die FDA erteilte Verve Therapeutics, dem Biotech-Unternehmen hinter der Behandlung, die Genehmigung, US-Patienten für die nächste Phase der Studie zu rekrutieren, ohne das Medikamentenprotokoll zu ändern.
Die Anleger waren vorsichtiger. Der Aktienkurs des Unternehmens fiel im vorbörslichen Handel nach der Präsentation der Studienergebnisse um 37 %.
Bei der Behandlung wird der genetische Code im Körper umgeschrieben, indem durch eine Bluttransfusion ein Basen-Editor verabreicht wird, der ein Leberprotein ausschaltet, das LDL reguliert.
Verve berichtete auf seiner Website und auf der Tagung der American Heart Association über die Zwischenergebnisse einer Phase-1b-Studie für die Behandlung, die in Großbritannien und Neuseeland durchgeführt wurde, und kündigte an, die Studie nächstes Jahr in den USA fortzusetzen.
“Diese Technologie wird als “superpräzise” angepriesen, aber das stimmt nicht, so John Fagan, Ph.D., leitender Wissenschaftler und CEO des gemeinnützigen unabhängigen Labors Health Research Institute.
Fagan sagte dem Defender:
“Das ‘Gene-Editing’ ist ‘gezielt’ in dem Sinne, dass es programmiert werden kann, um bestimmte beabsichtigte Veränderungen in der DNA vorzunehmen, aber zusammen mit den beabsichtigten Gen-Editierungen treten oft unbeabsichtigte ‘Off-Target’-Effekte auf, die der Gesundheit und sogar dem Überleben schaden können.”
Verve führte seine Studie an Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) durch, einer genetischen Erkrankung, die von Geburt an hohe LDL-Werte verursacht. Verve hofft jedoch, dass die Behandlung als einmalige Alternative zur täglichen Einnahme von Statinen bei den Millionen von Menschen, bei denen ein hoher Cholesterinspiegel diagnostiziert wurde, eingesetzt werden kann.
Sekar Kathiresan, CEO von Verve, erklärte gegenüber Science, er hoffe, dass die Behandlung eines Tages auch bei älteren Erwachsenen eingesetzt werden könne, um Krankheiten vorzubeugen. “Irgendwann wird man vielleicht 50 Jahre alt und bekommt das hier, um sein Leben zu verlängern”, sagte Kathiresan. “Das ist die ultimative Vision.”
Fagan sagte jedoch, dass es angesichts der ernsthaften Gesundheitsrisiken, die mit dieser Technologie verbunden sind, keine Rechtfertigung für einen solchen Vorschlag gebe.
“Solche Methoden sollten nur als letztes Mittel eingesetzt werden”, sagte er.
CRISPR-basierte Technologien werden in gefährlicher Hybris” vorangetrieben
Die Studie von Verve ist die erste, bei der ein Base-Editing-Verfahren am Menschen eingesetzt wird.
Bei CRISPR werden in der Regel beide DNA-Stränge durchtrennt und die Zellen können die Bruchstelle reparieren. Base-Editoren, die 2016 vom Labor von David Liu an der Harvard University und dem Broad Institute entwickelt wurden, nutzen die CRISPR-Technologie, um einzelne Basen im genetischen Code zu verändern, ohne beide DNA-Stränge zu durchtrennen – ein Verfahren, das nach Angaben der Entwickler präziser ist.
Obwohl bereits einige CRISPR-Gentherapien direkt im menschlichen Körper getestet wurden, war dies beim Base Editing noch nicht der Fall. Beim ersten Base-Editing-Test am Menschen Anfang dieses Jahres wurden Zellen aus dem Körper eines an Leukämie erkrankten Mädchens entnommen, im Labor bearbeitet und dann wieder in ihren Körper eingesetzt.
Bei dieser Therapie wird den Menschen die Behandlung direkt injiziert, die darauf abzielt, ein Gen in der Leber namens PCSK9, das den LDL-Cholesterinspiegel kontrolliert, dauerhaft auszuschalten. Dies kann das Risiko von Herzinfarkt und Schlaganfall erhöhen.
Verve nahm 10 Personen mit HeFH in die Studie auf, von der etwa drei Millionen Menschen in den USA und Europa betroffen sind. Die Teilnehmer hatten eine koronare Herzkrankheit und nahmen Statine ein.
Die Wissenschaft erklärt, wie die Behandlung funktioniert:
“Seine Behandlung besteht aus Boten-RNA (mRNA), die die Zellen anweist, die Proteinkomponenten des Geneditors herzustellen. Verpackt in winzige Fettkügelchen, so genannte Lipid-Nanopartikel (LNPs) – die auch in den mRNA-COVID-19-Impfstoffen verwendet werden – gelangt sie zur Leber, wo ein zusätzlicher RNA-Strang, der ebenfalls in den Partikeln enthalten ist, den Baseneditor zum Gen für PCSK9 führt.
“Die Kombination verändert ein Basenpaar, so dass die Zellen nur noch verkürzte, nicht funktionsfähige Versionen des Enzyms produzieren können.”
Aber J. Jay Couey, Ph.D., wissenschaftlicher Mitarbeiter von Children’s Health Defense, sagte gegenüber The Defender, dass solche LNP-basierten Transfektionsmethoden eine “entscheidende Schwäche” haben, die sie gefährlich macht und auf die viele Experten, darunter Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D., und Byram Bridle, Ph.D., schon seit Jahren hinweisen.
sagte Couey:
“Eine auffällige Gemeinsamkeit zwischen vielen dieser Beispiele für CRISPR-Technologie, die im Eiltempo vorangetrieben werden, ist die Annahme, dass LNPs verwendet werden können, um diese mRNAs auf bestimmte Zellen zu “richten”.
“Wir haben Aussagen des Erfinders der LNP-Technologie, Pieter Cullis, der freimütig zugibt, dass sie die LNPs nicht auf ein bestimmtes Gewebe ausrichten können.
“Daher werden sich diese Therapien, wie die LNP-basierten Transfektionen, die als Untersuchungsimpfstoffe für SARS-CoV2 bezeichnet wurden, im ganzen Körper auf beliebige Gewebe ausbreiten, mit einem Strauß potenzieller unbekannter kurz- und langfristiger Folgen, die mit der Transfektion beliebiger Zellen im ganzen Körper verbunden sind.”
Sechs der 10 Patienten in der Studie erhielten subklinische Dosen, und es wurde keine Senkung der LDL-Werte festgestellt. Von den drei Patienten, die eine hohe Dosis erhielten, sanken die LDL-Werte bei zwei Patienten um 39 % und 48 %, und bei dem Patienten mit der höchsten Dosis wurde eine 55 %ige LDL-Senkung festgestellt, die sechs Monate lang anhielt.
Bei den Teilnehmern traten grippeähnliche Symptome sowie ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme auf. Ein Patient in der Gruppe mit der subklinischen Dosis starb fünf Wochen nach der Behandlung an einem Herzinfarkt, ein Patient mit der klinischen Dosis erlitt am Tag nach der Behandlung einen Herzinfarkt, überlebte aber.
Von den beiden Personen, bei denen es zu kardialen Ereignissen kam, berichtete Verve, dass ein Forscher und ein “unabhängiges Prüfgremium” zu dem Schluss kamen, dass der Tod nicht mit der Behandlung zusammenhing und der zweite Herzinfarkt, der am Tag nach der Behandlung auftrat, “möglicherweise” mit der Behandlung zusammenhing.
Verve plant, die Behandlung an etwa 40 Patienten zu testen, will aber “weniger schwere Patienten” aufnehmen, um die Zahl der Patienten zu verringern, bei denen es zu – wie es heißt – “nicht mit der Behandlung zusammenhängenden Komplikationen” wie Herzinfarkt und Tod kommt.
“Wir versuchen, eine völlig neue Art der Behandlung von Herzkrankheiten zu entwickeln”, sagte Kathiresan in einem Interview mit NPR. “Wir sind sehr aufgeregt. Dies ist der allererste Beweis dafür, dass man tatsächlich einen einzigen DNA-Buchstaben in der menschlichen Leber umschreiben und eine klinische Wirkung erzielen kann. Wir sind also begeistert.”
Couey sieht das anders. “Medikamente wie diese werden im Eiltempo auf der Grundlage der neuen und sehr gefährlichen Annahme entwickelt, dass die Verwendung von LNPs, die mRNA tragen, um gesunde Menschen zu transfizieren, durch ihren Einsatz als Pandemiebekämpfungsmaßnahme als sicher erwiesen ist.”
Aber das ist nicht der Fall, so Couey.
“Der so genannte Erfolg der nobelpreiswürdigen Technologie bei den COVID-19-Impfungen – von denen wir inzwischen wissen, dass sie eine immer länger werdende Liste von Problemen verursacht haben, ohne dass sie einen nennenswerten Nutzen für die Gesundheit hatten – wird als Beweis dafür genommen, dass jede Kombination von LNP und mRNA grundsätzlich sicher ist, obwohl das Gegenteil bewiesen ist.”
Er fügte hinzu: “Das falsche Momentum wird genutzt, um die Gentherapie im Allgemeinen mit gefährlicher Hybris zu beschleunigen.”
