Von Eyal Shahar
Der Herbst steht vor der Tür, und die Covid-Propagandamaschine, die von den Herstellern der Covid-Impfstoffe angeheizt wird, ist schon da. Ohne eine einzige Studie über die Wirksamkeit gegen den Tod werden Lipid-Nanopartikel, die mRNA und vielleicht noch mehr (Rest-DNA?) enthalten, wahrscheinlich jeden Winter der regulären Grippeimpfung hinzugefügt werden. Vielleicht werden sie schon in diesem Winter nicht mehr als Auffrischungsimpfung bezeichnet werden.
Daher ist es an der Zeit, die Behauptungen über die hohe Wirksamkeit der ersten Auffrischungsimpfung zu überprüfen, die vor zwei Wintern in das Zwei-Impfstoff-Protokoll aufgenommen wurde. Anhand von empirischen Daten aus drei Quellen werde ich hier untersuchen, was nach Berücksichtigung der Verzerrung durch gesunde Impflinge (die noch zu erläutern ist) übrig bleibt, und besondere Merkmale der Daten aufzeigen, die auf noch tiefer gehende Schätzungsprobleme hindeuten. Anschließend werde ich eine weitere Verzerrung, die sogenannte differenzielle Fehlklassifizierung, erörtern, die sich nicht ohne Weiteres beseitigen lässt.
In Anbetracht dieser beiden Verzerrungen (möglicherweise gibt es noch weitere) lag die tatsächliche Wirksamkeit des ersten Boosters zwischen mittelmäßig und Null, und es ist unmöglich, diesen Bereich einzugrenzen. Daher waren all diese Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der Auffrischungsimpfung nutzlos.
Jeden Winter eine neue Covid-Spritze zu nehmen, ob nun als Auffrischungsimpfung bezeichnet oder nicht, hat keine empirische Grundlage. Die Beweislast für die Wirksamkeit gegen den Tod liegt eindeutig bei den Gesundheitsbehörden, und alles andere als eine randomisierte Studie ist inakzeptabel.
Die Voreingenommenheit der gesunden Geimpften
Diesem Thema habe ich mehrere Artikel gewidmet, die sich wie folgt zusammenfassen lassen:
Ein naiver Vergleich der Covid-Sterblichkeit bei Geimpften und Ungeimpften, auch wenn er altersbereinigt ist, ist grob irreführend, weil Erstere von vornherein ein geringeres Sterberisiko haben. Zumindest ein Teil ihrer niedrigeren Covid-Sterblichkeit, wenn nicht die gesamte, hat nichts mit dem Impfstoff zu tun. Sie sind einfach gesünder als ihre ungeimpften Mitmenschen. Das nennt man den “healthy vaccinee bias”.
Oder umgekehrt: Ungeimpfte sind im Durchschnitt kränker als Geimpfte und haben daher eine höhere Sterblichkeit im Allgemeinen, einschließlich der Sterblichkeit durch Covid.
Verzerrungen sind von Epidemiologen, Biostatistikern und anderen ausführlich untersucht worden. Wenn Sie jedoch auf PubMed, einer bekannten Website für biomedizinische Artikel, nach “healthy vaccinee bias” suchen, werden Sie nicht viele Veröffentlichungen finden. Es gibt nur 24 (Stand: 31. August), einschließlich der jüngsten Korrespondenz im New England Journal of Medicine über die Wirksamkeit von Auffrischungsimpfungen.
Der “healthy vaccinee bias”, den viele fälschlicherweise als “selection bias” bezeichnen, ist eine Art von “confounding bias”. Außerdem ist er nicht auf den Vergleich von Geimpften und Ungeimpften beschränkt, sondern setzt sich bei zusätzlichen Dosen fort. Diejenigen, die die dritte Dosis erhielten, waren im Durchschnitt gesünder als diejenigen, die nur zwei Dosen erhielten. Wir werden die Beweise in Kürze sehen. Die Verschiebung der gesünderen Personen entlang der Dosisreihenfolge hat noch einen weiteren merkwürdigen Effekt. So wird unter anderem die “übrig gebliebene” Kohorte der Empfänger von zwei Dosen kränker (vergleichbarer) als die Kohorte der Nichtgeimpften.
Die Verzerrung durch die gesunden Geimpften kann zumindest teilweise beseitigt werden, aber über die Methode ist wenig geschrieben worden. Nach meinem Kenntnisstand, haben zwei Forschergruppen unabhängig voneinander eine Korrekturmethode für verzerrte Risikoverhältnisse entwickelt: eine Gruppe aus Ungarn, eine andere aus den USA. Bis in jüngster Vergangenheit war mir diese Arbeit nicht bekannt, und ich habe ebenfalls eine Methode vorgeschlagen. Interessanterweise stellt sich heraus, dass es sich um dieselbe triviale Mathematik handelt, ausgedrückt in zwei oder drei Formen.
Unabhängig von den Berechnungen ist das gemeinsame Grundprinzip einfach. Wir wissen, dass geimpfte Menschen im Durchschnitt gesünder sind. Anhand von Daten über die nicht geimpfte Sterblichkeit können wir ihre geimpfte Sterblichkeit schätzen, wenn sie genauso ungesund gewesen wären wie ihre ungeimpften Kollegen. Mit anderen Worten: Wir schätzen das Risiko in einem kontrafaktischen Zustand, der nicht beobachtbar ist. Eine von mehreren Möglichkeiten, Confounding und Deconfounding zu definieren, basiert auf kontrafaktischen Überlegungen. (Es gibt noch andere Möglichkeiten.)
Um die Verzerrung zu korrigieren, benötigen wir Daten über die Sterblichkeit von Nicht-Coviden nach Impfstatus. Diese Art von Daten wurde stets verschwiegen. Bislang sind mir drei Quellen bekannt, die Daten über die nicht-kovitale Sterblichkeit von Empfängern der dritten Dosis enthalten: England, Wisconsin und Israel.
Daten des Office of National Statistics (ONS), England
Das ONS ist die größte der drei Quellen. Diese Behörde veröffentlicht regelmäßig einen umfangreichen Datensatz mit vielen Schichtebenen, aus dem ich monatliche Daten für Personen, die die dritte Dosis erhalten haben, und für Personen, die nur zwei Dosen erhalten haben, extrahiert habe. In beiden Fällen wählte ich nur die Personen aus, die die letzte Dosis vor mindestens 21 Tagen erhalten hatten, um spärliche Daten für einige andere Kategorien zu vermeiden und die Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Der von mir untersuchte Zeitraum erstreckte sich von November 2021 bis April 2022, also kurz nach Beginn der Auffrischungskampagne bis zur nächsten (vierten Dosis).
Die ONS-Daten enthalten altersstandardisierte Mortalitätsraten für alle Altersgruppen sowie Raten für 10-Jahres-Altersgruppen mit zusätzlicher Altersstandardisierung innerhalb dieser Altersgruppen. Ich habe die letzteren Raten gewählt. Die Ergebnisse waren fast identisch, wenn man die nicht standardisierten Raten verwendete, was angesichts der engen Altersspannen nicht überraschend ist.
Das nachstehende Beispiel zeigt, dass die Rate der Nicht-Covid-Mortalität bei den ältesten Empfängern von nur zwei Dosen 2,19-mal so hoch war wie bei den gleichaltrigen Empfängern von drei Dosen. Diejenigen, die die Auffrischungsimpfung weiter nahmen, waren im Durchschnitt gesünder. Das ist der “healthy vaccinee bias”, der in jeder Altersgruppe und in jedem Monat zu beobachten war. Das Verhältnis 2,19 wird als Bias-Faktor bezeichnet. Sein Wert lag bei den meisten der von mir extrahierten ONS-Daten zwischen 2 und 5. Der niedrigste Wert lag bei 1,7 und der höchste bei 8,1.
Eine naive Analyse ergibt ein Risikoverhältnis von 0,27 (Wirksamkeit des Impfstoffs von 73 %) für die Einnahme einer dritten Dosis gegenüber der Einnahme von nur zwei Dosen. Beides sind verzerrte Schätzungen. Um ein korrigiertes Risikoverhältnis zu berechnen, sollten wir das verzerrte Risikoverhältnis (0,27) mit dem Verzerrungsfaktor (2,19) multiplizieren, wie an anderer Stelle erläutert.
Wenn man am Ende der Berechnung rundet, erhält man ein korrigiertes Risikoverhältnis von 0,60 (korrigierte Impfeffektivität von nur 40 Prozent).
Ein paar methodische Hinweise:
Erstens hat die Verwendung von tatsächlichen Raten anstelle von standardisierten Raten, wie ich bereits erwähnt habe, keinen wesentlichen Unterschied gemacht. Die Altersgruppen waren eng genug gefasst. Im obigen Beispiel erhalten wir genau das gleiche Ergebnis, unabhängig davon, welche Art von Rate wir verwenden, da die standardisierten Raten fast identisch mit den tatsächlichen Raten waren.
Zweitens: Bei der Verwendung der tatsächlichen Raten heben sich die Nenner der Bevölkerung auf. Einfache Berechnungen zeigen, dass wir das korrigierte Risikoverhältnis erhalten können, wenn wir nur die Anzahl der Todesfälle verwenden. Ich werde die technische Herleitung überspringen und nur die Berechnung für das obige Beispiel zeigen:
Odds of Covid death (vs. non-Covid death) in third-dose recipients: 606/6,912 = 0.088
Odds für den Tod durch Covid (im Vergleich zum Tod ohne Covid) bei Empfängern von zwei Dosen: 88/598 = 0.147
Korrigiertes Risikoverhältnis: 0,088/0,147 = 0,60
Drittens wurden ernsthafte Fragen zu den ONS-Nennern aufgeworfen. Wir werden auf dieses Thema am Ende zurückkommen, wenn ich eine andere wichtige Verzerrung diskutiere: die unterschiedliche Fehlklassifizierung der Todesursache.
Viertens sind spärliche Daten (wenige Todesfälle) ein häufiges Problem bei der Schätzung der Wirksamkeit von Impfstoffen, insbesondere wenn die Stichprobe geschichtet ist. In dem Intervall, das ich für den Booster-Effekt analysiert habe (November 2021 – April 2022), war dies kein Problem. Der ONS-Datensatz ist groß genug, um auf diesen Stratifizierungsebenen stabile Ergebnisse zu erzielen.
Fünftens habe ich die Berechnung aus zwei Gründen auf das Alter von 60 Jahren und darüber beschränkt: 1) Der unvoreingenommene Leser weiß, dass Covid in jüngeren Bevölkerungsgruppen nie ein Problem der öffentlichen Gesundheit war. 2) Die Zahl der Covid-Todesfälle in jüngeren Altersgruppen war gering.
Die nachstehende Grafik zeigt eine naive Analyse der ONS-Daten. Die Schätzungen der hohen Wirksamkeit sind aus mindestens einem Grund unbrauchbar: die Verzerrung durch gesunde Impflinge. Das ONS räumt diesen Punkt ein, ohne das Wort “Verzerrung” zu verwenden.
Sie schreiben:
“Die ASMRs [altersstandardisierte Sterblichkeitsraten] sind nicht gleichbedeutend mit Messungen der Wirksamkeit von Impfungen; sie berücksichtigen Unterschiede in der Altersstruktur und der Bevölkerungsgröße, aber es kann andere Unterschiede zwischen den Gruppen geben (insbesondere den zugrunde liegenden Gesundheitszustand), die die Sterblichkeitsraten beeinflussen.”
Die korrigierten Schätzungen der Wirksamkeit sind in der nachstehenden Grafik dargestellt. Vergleicht man das zweite Diagramm mit dem ersten, so wird deutlich, dass die Verzerrung bei den gesunden Geimpften sehr groß war, und im April 2022 wurden die verzerrten Schätzungen von 54 % bis 70 % im Wesentlichen aufgehoben. Außerdem ist ein schnelles und vollständiges Nachlassen der Wirksamkeit zu beobachten, was bei den verzerrten Ergebnissen nicht der Fall war.
Dennoch stellen sich nach der Korrektur neue Fragen:
- Warum scheint die Wirksamkeit in vielen paarweisen Vergleichen mit dem Alter zuzunehmen? Warum ist sie zum Beispiel im November 2021 bei den ältesten doppelt so hoch wie bei den jüngsten? Angesichts der bewährten Erkenntnisse aus der Immunologie erwarten wir das Gegenteil zu beobachten.
- Warum nimmt die Wirksamkeit in der jüngsten Altersgruppe zwischen November 2021 und Januar 2022 zu, um dann rasch wieder abzunehmen? Gibt es dafür eine biologische Erklärung?
- Warum ist der lineare Abwärtstrend nur in der ältesten Altersgruppe am konsequentesten und stärksten?
- Warum gleichen sich die Schätzungen für die vier Altersgruppen bis Januar 2022 weitgehend an, um dann wieder auseinanderzugehen?
Einige Merkmale der Daten ergeben einfach keinen Sinn. Warum eigentlich?
Auf all diese Fragen möchte ich die folgende Antwort geben: Entweder haben wir die Verzerrung durch die gesunden Geimpften nicht vollständig und einheitlich beseitigt, oder es haben andere mit der Verzerrung zusammenhängende Prozesse stattgefunden. Obwohl wir die ursprünglichen, verzerrten Schätzungen getrost verwerfen sollten, können wir die neuen Schätzungen nicht als gültige, endgültige Ersatzwerte anerkennen. Sie eignen sich nicht einmal als Obergrenzen für die Wirksamkeit. Die tatsächliche Wirksamkeit, wenn sie denn überhaupt aussagekräftig ist, sollte viel niedriger sein.
Daten aus Wisconsin
Daten aus Milwaukee County, Wisconsin, werden in einer Studie von Yuan et al. (Preprint) oder Atanasov et al. (begutachtete Version) vorgestellt. Ihr Artikel gehört zu den besten Manuskripten, die ich in meiner beruflichen Laufbahn gelesen habe, was nicht bedeutet, dass ich mit einer Aussage wie “COVID-19-Impfstoffe haben Millionen von Leben gerettet” einverstanden bin. Das haben sie nicht. Ich stimme auch nicht mit ihren Behauptungen über den Nutzen der Auffrischungsimpfung überein, wie Sie gleich sehen werden.
Dieser Artikel ist in mehrfacher Hinsicht außergewöhnlich: 1) unabhängige Entdeckung der Methode zur Beseitigung der Voreingenommenheit der gesunden Geimpften; 2) gründliche Analysen auf einem Niveau, das ich selten gesehen habe (wenn man sich die Mühe macht, einen langen Anhang zu lesen); 3) durchdachte Erörterung fast aller Fragen, an die ich denken konnte; 4) umfassende Darstellung der Daten. Zu meiner Überraschung wird jedoch der Begriff “healthy vaccinee bias” nie erwähnt, und es werden auch keine früheren Arbeiten zu diesem Thema zitiert.
Die Autoren haben die Wirksamkeit verschiedener Impfstoffdosen gegen den Covid-Tod bei Einwohnern von Milwaukee County, Wisconsin, untersucht. Aus ihrer überwältigenden Datenmenge konnte ich die Zahlen in der nachstehenden Tabelle extrahieren und berechnen, bei der es sich im Wesentlichen um dieselbe Art von Daten wie bei den ONS-Daten und dieselbe Art von Analyse handelt – in zwei Altersgruppen statt vier, über drei Monate (kombiniert). Auch nach der Gruppierung sind die Daten spärlich (eine kleine Anzahl von Covid-Todesfällen).
Wie Sie sehen können, sind die Ergebnisse merkwürdig. Es gab nur eine mäßige Verzerrung der gesunden Geimpften im Alter von 60-79 Jahren und überhaupt keine Verzerrung im Alter von 80+. Welche Art von Verzerrung bei den gesunden Geimpften wurde berücksichtigt? Warum wird ein Verzerrungsfaktor von 1 beobachtet? Nach der Korrektur war die Wirksamkeit der Auffrischungsimpfung in der Altersgruppe 80+ etwas höher, nicht niedriger, als in der Altersgruppe 60-79. Sind dies die erwarteten Ergebnisse?
Die Autoren schreiben, dass “…Selektionseffekte, sofern sie nicht kontrolliert werden (durch unsere CEMP-Maßnahme oder auf andere Weise), zu großen Verzerrungen bei den VE-Schätzungen führen können.” Das ist richtig, und wir haben es gerade in der ONS-Analyse gesehen. Aber aus irgendeinem Grund scheinen diese Effekte in ihren Daten für ältere Empfänger von Auffrischungsimpfungen im Vergleich zu Empfängern von zwei Dosen nicht aufzutreten.
Ich lobe die Autoren für ihre kreativen Erklärungen für anomale Ergebnisse (Anhang, Seiten 13-14). Für die ONS-Daten waren anscheinend keine Erklärungen erforderlich. Der Bias der gesunden Geimpften ist in keiner Altersgruppe verschwunden.
Eine noch so gute Analyse kann nicht die Probleme beheben, die in der Stichprobe selbst liegen. Es kann sich um ein Problem mit spärlichen Daten handeln oder um viel mehr. So oder so sollten wir kein Vertrauen in die neuen Schätzungen haben.
Daten aus Israel
Ein Leserbrief im “New England Journal of Medicine” hat vor kurzem großes Interesse an der Voreingenommenheit gesunder Impflinge geweckt. Høeg und Kollegen verwendeten geschickt Daten über die Sterblichkeit von Nicht-Koviden aus einer Studie über Empfänger von Auffrischungsimpfungen in Israel. In diesen Daten hat sich die voreingenommene Impfeffektivität von 95 Prozent nach Korrektur um den “healthy vaccinee bias” in Null verwandelt. Die Daten sind im Folgenden zusammengefasst.
Wenn eine neue Methode eingeführt wird, stellen sich oft neue Fragen, die sehr technisch sind. Anstatt die Verzerrung anhand von Zählungen, Raten oder altersbereinigten Raten zu korrigieren, ist es auch möglich, die Verzerrung durch ein zweistufiges Verfahren zu korrigieren. Zunächst passen wir ein multivariables Regressionsmodell an, um sowohl für Covid-Todesfälle als auch für Nicht-Covid-Todesfälle so viele Störfaktoren wie möglich zu entfernen. Dann wenden wir die kontrafaktische Korrektur für die “Rest”-Verzerrung an. Die Ergebnisse können unterschiedlich ausfallen. In der israelischen Studie beispielsweise ergab die zweite Methode eine Wirksamkeit des Impfstoffs von 57 Prozent und nicht von 0 Prozent.
- Sind beide Methoden gültig, im statistischen Sinne von “unverzerrten Ergebnissen”?
- Wenn ja, welche ist aus statistischer Sicht vorzuziehen (z. B. geringere Varianz)?
Die Diskussion ist viel zu kompliziert, um sie hier wiederzugeben. Für diejenigen, die über fortgeschrittene statistische Kenntnisse verfügen, möchte ich nur sagen, dass die zweistufige Methode eine Mischung aus zwei Ansätzen zur Entschlüsselung ist: klassische Konditionierung und kontrafaktische Argumentation. Ob diese Mischform gerechtfertigt ist, selbst wenn sie gültig ist, ist fraglich. Andererseits ist mir bisher kein offensichtlicher Fallstrick des einzigen kontrafaktischen Ansatzes bekannt, nämlich des Ansatzes von Høeg und anderen sowie des meinen.
Unterschiedliche Fehlklassifizierung
Stellen Sie sich zwei Personen vor, die in einem Krankenhaus gestorben sind. Patient A hat nur zwei Dosen eines Covid-Impfstoffs erhalten; Patient B hat drei Dosen erhalten (“up to date”). Angenommen, Covid war bei beiden Patienten die Todesursache. Dennoch kommt es in unserer unvollkommenen Welt zu Fehlklassifizierungen, und einer der beiden Todesfälle oder beide könnten als Nicht-Covid-Todesfall registriert werden. Welche Art von Fehleinstufung ist zu erwarten?
Das hängt vom Impfstatus ab.
Wir können davon ausgehen, dass Ärzte bei einem geimpften Patienten eher zögern, den Tod auf Covid zurückzuführen als bei einem ungeimpften Patienten, “weil die Impfstoffe hochwirksam sind”. Dennoch geben sie Covid als Todesursache bei geimpften Patienten an, aber möglicherweise tun sie dies bei Patient A (zwei Dosen) anders als bei Patient B (drei Dosen). Der Covid-Todesfall von Patient B, dessen Impfstatus auf dem neuesten Stand ist, wird mit größerer Wahrscheinlichkeit fälschlicherweise als Nicht-Covid-Todesfall erfasst als der Covid-Todesfall von Patient A, der nicht geimpft ist. Stellen Sie sich analog dazu Patient A als “ungeimpft” und Patient B als geimpft vor. Welcher Covid-Todesfall wird wohl eher übersehen werden? Der letztere.
Dieses Phänomen wird als “differential misclassification bias” bezeichnet, und ich habe keinen Zweifel daran, dass es aus verschiedenen Gründen universell wirksam war: die Denkweise der Ärzte, PCR-Testprotokolle usw. Nichtsdestotrotz ist es schwierig, die Verzerrung zu quantifizieren und zu beseitigen. Wenn zum Phänomen der gesunden Geimpften noch eine differenzierte Fehlklassifizierung hinzukommt, wird die Verzerrung noch verstärkt. Zur Veranschaulichung dieses Punktes habe ich hypothetisch die spärlichen Daten aus Milwaukee County, Wisconsin, verwendet.
Angenommen, 5 % der 491 Nicht-Covid-Todesfälle im Alter von 60-79 Jahren waren tatsächlich Covid-Todesfälle, die falsch eingestuft wurden (weil die Ärzte von der hohen Wirksamkeit der Impfstoffe überzeugt waren und aus anderen Gründen). Nichtsdestotrotz gab es, wie oben erläutert, eine unterschiedliche Fehlklassifizierung: 6 Prozent der 239 Nicht-Covid-Todesfälle bei Empfängern von drei Dosen (“aktuell” geimpft) waren Covid-Todesfälle, während nur 4 Prozent der 252 Nicht-Covid-Todesfälle bei Empfängern von zwei Dosen (“ungeimpft”) Covid-Todesfälle waren.
Die Berechnung ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Nach Korrektur der Verzerrung durch unterschiedliche Fehlklassifikationen und der Verzerrung durch gesunde Geimpfte ergibt sich eine Wirksamkeit der dritten Dosis von nur 28 %.
Die Autoren dieser Studie räumten ein, dass die geschätzten Effekte verzerrt wären, wenn sich “das Ausmaß der Untererfassung systematisch zwischen geimpften und ungeimpften Personen unterscheiden würde”, aber sie “haben keinen Grund zu der Annahme, dass Bedingung (ii) zutrifft”.
Wie ich oben geschrieben habe, teile ich diese Überzeugung nicht. Es gibt viele Gründe, die für eine unterschiedliche Fehlklassifizierung sprechen, und diejenigen unter uns, die beispielsweise die PCR-Testverfahren in Israel verfolgt haben, verfügen über reichlich Beweise.
Ich glaube, dass Beobachtungsdaten über die Wirksamkeit von Covid-Impfstoffen eines Tages in Epidemiologiekursen als Paradebeispiele für die Verzerrung der gesunden Impflinge, die Fehlklassifizierung, andere Voruteile und andere Verzerrungen gelehrt werden.
Zusammengefasst:
Die tatsächliche Wirksamkeit der ersten Auffrischungsimpfung war nur von kurzer Dauer, wenn überhaupt von Bedeutung. Der Spitzenschutz lag irgendwo zwischen mittelmäßig und Null, und es ist unmöglich, diesen Bereich einzugrenzen. Daher waren all diese Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit der Auffrischungsimpfung nutzlos.
Jeden Winter eine neue Covid-Spritze zu nehmen, hat keine empirische Grundlage. Die Beweislast für die Wirksamkeit gegen den Tod liegt eindeutig bei den Gesundheitsbehörden, und alles, was nicht in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie untersucht wurde, ist inakzeptabel. Und das gilt auch für die Grippeimpfung.
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