Schwere Verstöße und Manipulationen des Studienprotokolls: Wie Pfizer die FDA-Notfallgenehmigung für Kinder erhielt

Von Yaffa Shir-Raz, PhD. Sie ist Forscherin im Bereich Risikokommunikation und Lehrbeauftragte an der Universität Haifa und dem Interdisciplinary Center Herzliya in Israel. Dieser Artikel wurde auf American Frontline Doctors veröffentlicht.

Die Analyse und der Vergleich des von Pfizer bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA eingereichten Prüfdokuments, auf dessen Grundlage die FDA grünes Licht für die Ausweitung der Notfallgenehmigung für die Impfung auch für Kinder im Alter von 12-15 Jahren gab (1), mit dem Studienprotokoll bei Kindern (2, 3) zeigen besorgniserregende Befunde, darunter Verstöße gegen das von Pfizer selbst erstellte Protokoll und nicht weniger schwerwiegend, die Gestaltung des Studienprotokolls in einer Weise, die es dem Unternehmen ermöglicht, möglichst positive Ergebnisse in Bezug auf die Impfstoffsicherheit bei Kindern zu präsentieren.

Verletzung der Protokollbedingungen – Wie kam es dazu, dass Kinder mit einer psychiatrischen Diagnose in die Studie aufgenommen wurden?

Laut dem von Pfizer bei der FDA eingereichten Überprüfungsdokument erlitten vier der 1131 Kinder im Studienarm, die den Impfstoff Pfizer-BioNTech COVID-19 erhielten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (“SAEs”) – d.h. Ereignisse, bei denen mindestens ein Kriterium erfüllt war: verursacht den Tod, ist lebensbedrohlich, erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, führt zu anhaltender Behinderung/Invalidität oder kongenitaler Anomalie/Geburtsfehler.

Von diesen vier Kindern hatten drei eine so schwere Depression, dass sie kurz nach der Impfung ins Krankenhaus eingeliefert wurden (jeweils in den ersten 7 Tagen nach der ersten Dosis, beim zweiten nur einen Tag nach der zweiten Dosis und beim dritten 15 Tage nach der ersten Dosis).

Die Konsequenz dieses Ergebnisses ist äußerst besorgniserregend, denn es bedeutet, dass eines von 350-400 Kindern, die geimpft werden, an einer schweren Depression leiden und stationär behandelt werden muss.

Um uns zu beruhigen, stellt Pfizer in seinem Überprüfungsdokument fest, dass tatsächlich alle drei Kinder eine vorbestehende Diagnose von Angst und Depression hatten. Darüber hinaus erklären sie – alle drei tatsächlich berichtet eine selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die innerhalb 1-2 Monate vor der Impfung begann.

“Verschlimmernde Suizidgedanken mit anfänglicher SSRI-Behandlung bei Jugendlichen”, erklären sie, “ist ein anerkanntes Risiko und bietet eine vernünftige alternative Erklärung für die Verschlimmerung der Depression bei diesen BNT162b2-Empfängern”.

Also los geht’s – warum den Impfstoff beschuldigen, wenn es eine vollkommen vernünftige und logische alternative Erklärung für die Verschlimmerung ihrer Depression gibt?

Was ist das Problem mit dieser Erklärung?

Zwei Probleme:

• Die Behauptung, dass die SSRIs, die die Kinder erhielten, eine alternative Erklärung für die Verschlechterung des psychischen Zustands der Kinder ist, ist zweifelhaft. Laut wissenschaftlicher Literatur tritt eine Verschlechterung des Suizids und des mentalen Zustands gleich zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva auf, normalerweise in den ersten zwei Wochen, und sicherlich nicht mehr als einen Monat nach Beginn der Behandlung – das ist die Zeit, in der man beginnt, eine Verbesserung zu sehen. Das Gegenteil ist der Fall: Wenn innerhalb von vier Wochen keine Besserung eintritt, wird das Medikament in der Regel ausgetauscht.
• Noch wichtiger ist, dass laut Studienprotokoll Teilnehmer mit einer früheren psychiatrischen Diagnose gar nicht erst in die Studie hätten aufgenommen werden dürfen (siehe Seite 41 im Protokoll). Es stellt sich heraus, dass eines der Ausschlusskriterien in der Studie lautet: “Anderer medizinischer oder psychiatrischer Zustand, einschließlich aktueller (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken/Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das Risiko der Studienteilnahme erhöhen oder den Teilnehmer nach dem Urteil des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen könnten”

Dies ist also ein eklatanter Verstoß gegen das vom Unternehmen selbst erstellte und von der FDA genehmigte Studienprotokoll. Die Implikation eines solchen Verstoßes ist schwerwiegend: Wenn Pfizer so fahrlässig war, dass sie Probanden mit psychiatrischem Hintergrund in das Experiment aufgenommen haben – entgegen dem von ihnen selbst erstellten Protokoll – bedeutet dies, dass das Wohl der Probanden nicht ihre Hauptsorge ist. Wie Pfizer selbst im Protokoll vermerkt: Ein solcher Hintergrund kann das Risiko der Studienteilnahme erhöhen. Und wenn sie sich bei der Rekrutierung der Probanden nicht an die Ethik halten, wer kann uns dann versichern, dass sie sich in anderen Abschnitten der Studie – zum Beispiel bei der Analyse der Ergebnisse – an die Ethik halten?

Gestaltung des Protokolls in einer Art und Weise, die es dem Unternehmen ermöglicht, positive Ergebnisse bezüglich der Sicherheit des Impfstoffs zu präsentieren

In mindestens zwei Kriterien scheint die Firma das Protokoll manipulativ so gestaltet zu haben, dass sie möglichst positive Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit des Impfstoffs bei Kindern präsentieren kann:

Die Gestaltung des Protokolls in einer Weise, die die Aufnahme von schweren unerwünschten Ereignissen in einen bei der FDA eingereichten Bericht so weit wie möglich reduziert.

Im pädiatrischen Studienprotokoll (siehe Tabelle auf Seite 12) verpflichtete sich Pfizer, dass die Dauer der Nachbeobachtung für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) “von Dosis 1 bis 6 Monate nach der zweiten Dosis” sein würde.

Eine sechsmonatige Nachbeobachtung wird im Vergleich zur üblichen Nachbeobachtungszeit in Phase-3-Studien für Impfstoffe als sehr kurz angesehen. Nach Angaben der FDA sollte die Phase 3 bei Impfstoffstudien zwischen einem und vier Jahren dauern (4).

Aus dem Review-Dokument von Pfizer geht jedoch hervor, dass das Unternehmen nicht einmal diese relativ kurze Nachbeobachtungszeit absolviert hat und sich tatsächlich mit einer Nachbeobachtung der schweren unerwünschten Ereignisse von nur 30 Tagen begnügt hat. Diese Tatsache geht aus dem Kapitel hervor, das sich mit dem Zeitpunkt der Analyse befasst (Seite 30, unter der Überschrift des Kapitels über die SAEs): “12-15-Jährige: SAEs von Dosis 1 bis zu 30 Tagen nach Dosis 2 in der laufenden Nachbeobachtung wurden von 0,4% der BNT162b2-Empfänger und 0,1% der Placebo-Empfänger berichtet”.

Wie wurde dies möglich gemacht?

Auf Seite 114 des Studienprotokolls – in dem Kapitel, in dem es um den Zeitpunkt geht, zu dem die statistischen Analysen durchgeführt werden, hat Pfizer eine Reihe von Zeitpunkten für die Durchführung dieser Analysen festgelegt. Während der maximale Zeitraum für die Überwachung von schweren unerwünschten Ereignissen in der allgemeinen Studienpopulation sechs Monate beträgt (siebter Abschnitt), wurde im fünften Abschnitt ein zusätzlicher Cut-off-Punkt von nur 30 Tagen nach der zweiten Dosis festgelegt, um die Daten zwischen zwei Altersgruppen zu vergleichen – einer von 12-15 Jahren und einer von 16-25 Jahren.

Mit anderen Worten, das Protokoll scheint so gestaltet zu sein, dass die bei der FDA eingereichte Überprüfung nur die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse umfasst, die im ersten Monat nach der Impfung aufgetreten sind.

Die Nachverfolgung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse geht zwar noch fünf Monate weiter, aber jedes unerwünschte Ereignis, das in diesen Monaten entdeckt wird, oder ein unerwünschtes Ereignis, das im ersten Monat beobachtet wurde, aber als nicht schwerwiegend definiert wurde und sich in den folgenden Monaten verschlimmert hat (oder die Diagnose ändert sich) – wird einfach nicht im Überprüfungsbericht erscheinen.

Die besorgniserregende Implikation dieser Praxis ist, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse möglicherweise nicht in dem Bericht erscheinen, auf dessen Grundlage die FDA die Notfallgenehmigung für Kinder erteilt, so dass eine fortgesetzte Nachbeobachtung, selbst wenn sie einige Monate oder Jahre nach Erteilung der vorläufigen Genehmigung veröffentlicht wird, Kindern, die nach dem grünen Licht der FDA geschädigt werden oder sterben, nicht helfen wird.

Die Gestaltung des Protokolls, sodass Diagnosen von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die in Krankenhäusern gegeben werden, die nicht mit dem Studienort verbunden sind, ignoriert werden können.

Innerhalb der Begriffe der Outcome Measures im Studienprotokoll, wie es in Clinicaltrials.gov dargestellt ist, hat Pfizer festgelegt, dass das von Pfizer ausgewählte Forschungsteam die unerwünschten Ereignisse als solche definieren wird: “As elicited by investigative site staff ( Wie von den Mitarbeitern der Untersuchungsstelle eruiert)”.

Auf diese Weise hat die Firma den von ihr ausgewählten Forschern faktisch die Macht gegeben, selbst zu definieren, was die Diagnose sein wird, unabhängig von der Diagnose, die in dem Krankenhaus/der Station gestellt wird, das/die nicht als Forschungsstandort definiert ist.

Warum ist dies problematisch?

Weil eine solche Festlegung bedeutet, dass, wenn ein bestimmter Teilnehmer an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen leidet und z. B. außerhalb des Krankenhauses oder der Station, die als Forschungsstandort fungiert, behandelt wurde, die Diagnose, die von den behandelnden Ärzten des Krankenhauses/der Station, in dem/der der Teilnehmer behandelt wird, gestellt wird, faktisch irrelevant ist.

Auf diese Weise hat Pfizer seinem Team tatsächlich erlaubt, zu definieren, wie die Diagnose lauten wird, anstatt sich von der Diagnose der behandelnden Ärzte verwirren zu lassen.

Über die heftige Kritik an Pfizer hinaus werfen die Analyse und der Vergleich ernsthafte Fragen an die FDA selbst auf:

• Wie ist es möglich, dass die FDA überhaupt ein Protokoll genehmigt hat, das solche Manipulationen zulässt?
• Warum hat die FDA dem Unternehmen erlaubt, die Datenanalyse durchzuführen und den Antrag auf die Notfallgenehmigung bei Kindern nach einer so kurzen Nachbeobachtungszeit von nur 30 Tagen einzureichen?
• Was hat die FDA dazu bewogen, die Notfallzulassung für Kinder zu genehmigen? Warum wird diese Genehmigung auf der Grundlage eines Sicherheitsberichts erteilt, der nicht einmal halbwegs “gekocht” ist? Schließlich gibt es keine Notfallsituation für Kinder.
• Warum hat die FDA diese Manipulationen und Verstöße gegen das Protokoll nicht angesprochen, nachdem die Firma ihren Bericht eingereicht hatte?

Hinweise:

1. Pfizer-BioNTech. (2021). Emergency Use Authorization (EUA) Amendment for an Unapproved Product Review Memorandum. https://www.fda.gov/media/148542/download
2. (2021). A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALShttps://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf
3. (2021). Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728
4. (2018). Step 3: Clinical Researchhttps://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research