Dieser Artikel des Atlantic Magazin ist ein Propaganda-Outlet des Council of Foreign Relations, daher mit ensprechender Skepsi lesen.
Synthetische mRNA, die geniale Technologie hinter den Impfstoffen von Pfizer-BioNTech und Moderna, mag wie ein plötzlicher Durchbruch oder eine neue Entdeckung erscheinen. Vor einem Jahr wusste fast niemand auf der Welt, was ein mRNA-Impfstoff ist, aus dem guten Grund, dass kein Land der Welt jemals einen zugelassen hatte.
Monate später trieb dieselbe Technologie die beiden schnellsten Impfstoffversuche in der Geschichte der Wissenschaft an.
Wie so viele Durchbrüche war auch dieser scheinbare Erfolg über Nacht eine jahrzehntelange Angelegenheit. Zwischen den 1970er Jahren, als ein ungarischer Wissenschaftler Pionierarbeit in der frühen mRNA-Forschung leistete, und dem Tag, an dem der erste zugelassene mRNA-Impfstoff in den USA verabreicht wurde, am 14. Dezember 2020, waren mehr als 40 Jahre vergangen. In der Zwischenzeit zerstörte der lange Weg der Idee bis zur Realisierbarkeit fast mehrere Karrieren und führte fast zum Bankrott mehrerer Unternehmen.
Der Traum von mRNA hielt sich auch deshalb, weil sein Kernprinzip verlockend einfach, ja sogar schön war: Die mächtigste Medikamentenfabrik der Welt könnte in jedem von uns stecken.
Der Mensch ist für fast jede Körperfunktion auf Proteine angewiesen; mRNA – das steht für Boten-Ribonukleinsäure – sagt unseren Zellen, welche Proteine sie herstellen sollen. Mit von Menschen bearbeiteter mRNA könnten wir theoretisch unsere zelluläre Maschinerie dazu bringen, so ziemlich jedes Protein unter der Sonne herzustellen. Sie könnten Moleküle in Massenproduktion herstellen, die natürlicherweise im Körper vorkommen, um Organe zu reparieren oder den Blutfluss zu verbessern. Oder man könnte unsere Zellen auffordern, ein Protein zu kochen, das nicht auf der Speisekarte steht und das unser Immunsystem als Eindringling erkennen und vernichten würde.
Im Falle des Coronavirus, das COVID-19 verursacht, senden mRNA-Impfstoffe detaillierte Anweisungen an unsere Zellen, das charakteristische “Spike-Protein” herzustellen. Unser Immunsystem, das den fremden Eindringling erkennt, zerstört diese Proteine, ohne die mRNA zu deaktivieren. Wenn wir später mit dem vollständigen Virus konfrontiert werden, erkennt unser Körper das Spike-Protein wieder und greift es mit der Präzision eines gut ausgebildeten Militärs an, wodurch das Infektionsrisiko verringert und eine schwere Erkrankung verhindert wird.
Aber die Geschichte der mRNA wird wahrscheinlich nicht mit COVID-19 enden: Ihr Potenzial reicht weit über diese Pandemie hinaus. In diesem Jahr hat ein Team in Yale eine ähnliche RNA-basierte Technologie patentiert, um gegen Malaria zu impfen, die vielleicht verheerendste Krankheit der Welt. Weil mRNA so einfach zu bearbeiten ist, plant Pfizer nach eigenen Angaben, sie gegen die saisonale Grippe einzusetzen, die ständig mutiert und jedes Jahr Hunderttausende von Menschen auf der ganzen Welt tötet.
Die Firma BioNTech, die im letzten Jahr eine Partnerschaft mit Pfizer einging, entwickelt individualisierte Therapien, die bei Bedarf Proteine erzeugen, die mit bestimmten Tumoren assoziiert sind, um dem Körper beizubringen, fortgeschrittenen Krebs abzuwehren. In Mausversuchen haben synthetische-mRNA-Therapien gezeigt, dass sie die Auswirkungen von Multipler Sklerose verlangsamen und umkehren können. “Ich bin jetzt noch mehr als zuvor davon überzeugt, dass mRNA auf breiter Front transformierend sein kann”, sagte Özlem Türeci, BioNTechs Chief Medical Officer. “Im Prinzip kann alles, was man mit Protein machen kann, durch mRNA ersetzt werden.”
Im Prinzip ist das Milliarden-Dollar-Sternchen. Das Versprechen der mRNA reicht von teuer – aber experimentell – bis hin zu glorreich – aber spekulativ. Aber das vergangene Jahr hat uns daran erinnert, dass wissenschaftlicher Fortschritt plötzlich und nach einer langen Zeit der Reifung eintreten kann. “Dieses Jahr war mit Sicherheit eine Coming-out-Party für mRNA”, sagt John Mascola, der Direktor des Vaccine Research Center am National Institute of Allergy and Infectious Diseases. “In der Welt der Wissenschaft könnte die RNA-Technologie die größte Geschichte des Jahres sein. Wir wussten nicht, ob sie funktioniert. And now we do.
Der lange Weg zum Durchbruch
Mehr als 40 Jahre lang konnte synthetische RNA nichts Nützliches tun. Im Jahr 1978 begann Katalin Karikó als junge Wissenschaftlerin am Biologischen Forschungszentrum in Szeged, Ungarn, an der Idee zu arbeiten, dass sie es doch könnte. In den 1980er Jahren verließ sie Ungarn und ging in die USA. An der University of Pennsylvania kämpfte sie noch immer darum, mRNA zu entwickeln, die der Körper nicht sofort abstößt. Als ihre Forschung nicht die Unterstützung der Regierung und von Universitätskollegen erhielt, wurde sie degradiert.
Nach einem Jahrzehnt des Hin und Her gelang Karikó und ihrem Forschungspartner Drew Weissman in den frühen 2000er Jahren endlich der Durchbruch. Um synthetische mRNA an der Zellabwehr vorbeizuschleusen, mussten sie einen der molekularen Bausteine, die Nukleoside, aus denen ein RNA-Strang besteht, verändern. “Die Lösung, so entdeckten Karikó und Weissman, war das biologische Äquivalent zum Auswechseln eines Reifens”, schrieben die Journalisten Damian Garde und Jonathan Saltzman für die Wissenschaftswebsite Stat.
In den USA erregte die Arbeit die Aufmerksamkeit einer forschen Gruppe von Postdocs, Professoren und Risikokapitalgebern. Sie gründeten eine Firma, deren Name die Worte “modified” und “RNA” zusammenfasst: Moderna. In Deutschland sahen Ugur Sahin und Özlem Türeci, ein Ehepaar mit einem Hintergrund in der Immuntherapieforschung, ebenfalls großes Potenzial. Sie gründeten mehrere Unternehmen, darunter eines zur Erforschung von mRNA-basierten Therapien gegen Krebs: BioNTech.
“Als wir anfingen, gab es viel Skepsis in der Branche, weil es sich um eine neue Technologie ohne zugelassene Produkte handelte”, erzählt Türeci. “Die Medikamentenentwicklung ist stark reguliert, deshalb weicht man nicht gerne von Wegen ab, mit denen man Erfahrung hat.” BioNTech und Moderna machten jahrelang ohne zugelassene Produkte weiter, dank der Unterstützung von Philanthropen, Investoren und anderen Unternehmen. Moderna ging eine Partnerschaft mit dem NIH ein und erhielt zig Millionen Dollar von der DARPA, der Defense Advanced Research Projects Agency, um Impfstoffe gegen Viren, einschließlich Zika, zu entwickeln. Im Jahr 2018 unterzeichnete Pfizer einen Vertrag mit BioNTech, um mRNA-Impfstoffe gegen die Grippe zu entwickeln.
“Die Technologie hat uns zunächst für die Grippe angesprochen, weil sie sehr schnell und flexibel ist”, sagte Philip Dormitzer, der die Forschungs- und Entwicklungsprogramme von Pfizer für virale Impfstoffe leitet, zu mir. “Man kann mRNA sehr schnell editieren. Das ist sehr nützlich für ein Virus wie die Grippe, die jedes Jahr zwei aktualisierte Impfstoffe erfordert, für die nördliche und die südliche Hemisphäre.”
Als der Ausbruch des Coronavirus die Stadt Wuhan in China lahmlegte, hatten Moderna und BioNTech bereits jahrelang an der Feinabstimmung ihrer Technologie gearbeitet. Als sich der Ausbruch über die ganze Welt ausbreitete, waren Pfizer und BioNTech sofort bereit, ihre Grippeforschung auf SARS-CoV-2 auszurichten. “Es war wirklich so, dass unsere Forscher das Grippeprotein gegen das Spike-Protein des Coronavirus austauschten”, so Dormitzer. “Es stellte sich heraus, dass es kein so großer Sprung war.”
Bewaffnet mit jahrelanger klinischer mRNA-Arbeit, die auf jahrzehntelanger Grundlagenforschung aufbaute, lösten die Wissenschaftler das Geheimnis von SARS-CoV-2 mit erstaunlicher Geschwindigkeit. Am 11. Januar 2020 veröffentlichten chinesische Forscher die genetische Sequenz des Virus. Die Rezeptur des mRNA-Impfstoffs von Moderna wurde innerhalb von 48 Stunden fertiggestellt. Ende Februar wurden Chargen des Impfstoffs für klinische Tests nach Bethesda, Maryland, verschifft.
Die Entwicklung des Impfstoffs wurde durch die Operation Warp Speed der Trump-Administration beschleunigt, die Milliarden von Dollar in verschiedene Impfstoffkandidaten, darunter auch den von Moderna, investierte. Mit dem perfekten Timing eines Hollywood-Epos betrat die mRNA nach rund 40 Jahren Forschung das gelobte Land.
Der wissenschaftliche Fortschritt hatte sich in seinem typischen Zwei-Geschwindigkeits-Tempo vollzogen – langsam, langsam, dann auf einmal
Schneller, schneller, schneller!
Schnelligkeit und Wendigkeit waren die Qualitäten, die sowohl die DARPA als auch Pfizer zuerst an mRNA interessiert haben. Und wenn die Technologie nach dieser Pandemie weitere Durchbrüche ermöglicht, werden Geschwindigkeit und Flinkheit die Hauptrollen spielen.
Malaria tötet jedes Jahr mehr als 400.000 Menschen, meist kleine Kinder. Sie wird nicht durch einen Virus oder ein Bakterium verursacht, sondern durch einen Organismus, der zu einem eigenen Stamm gehört, der Plasmodium genannt wird. Plasmodien verfügen über eine Vielzahl von formverändernden Strategien, um sich unserem Immunsystem zu entziehen. Bei den meisten Krankheiten fängt man sich einmal an und entwickelt einen gewissen Schutz für die Zukunft. Aber Malaria schüttelt unsere zelluläre Abwehr ab und macht es möglich, die Krankheit immer wieder einzufangen. Das macht es auch schwer, sich gegen Malaria zu impfen: Der einzige existierende Impfstoff wirkt nicht sehr gut, selbst nach einer vierfachen Impfung.
Letzten Monat wurde ein Patent für einen RNA-basierten Impfstoff gegen Malaria genehmigt, der sich bei Mäusen als vielversprechend erwies. “Wir haben jahrelang an diesem Impfstoff gearbeitet, aber die gesamte Landschaft hat sich in den letzten sechs Monaten durch den Erfolg der COVID-Impfstoffe verändert”, sagte mir Richard Bucala, der Miterfinder des Impfstoffs und Wissenschaftler an der Yale School of Medicine.
Der Malaria-Impfstoff verwendet selbst-amplifizierende RNA, oder saRNA, die sich von der mRNA-Technologie, die von Moderna und Pfizer verwendet wird, subtil unterscheidet. Die Impfstoffe gegen COVID-19 funktionieren, indem die gesamte Boten-RNA im Voraus injiziert wird, die man bekommen wird. Aber selbst-amplifizierende RNA ist so konzipiert, dass sie sich innerhalb unserer Zellen selbst repliziert. Diese Kopierfunktion bedeutet theoretisch, dass jede Person nur eine winzige Dosis des Impfstoffs benötigt, um eine große Immunantwort zu erhalten.
“Die Replikationsfunktion der saRNA ist kritisch, denn es sind nicht die Impfstoffe, die eine Infektion verhindern, sondern die Impfungen, die eine Infektion verhindern”, sagte Bucala. Ein Wundermittel, das nicht verabreicht wird, ist nicht besser als ein wertloses Medikament, das nie zugelassen wird. “Die Impfstoffe von Pfizer und Moderna benötigen eine Menge mRNA, und die ist teuer in der Herstellung, weshalb sie in vielen Ländern außerhalb der USA langsamer ankommen”, fuhr er fort. “Mit saRNA könnten wir ein Hundertstel des Materials injizieren, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Das würde es einfacher machen, gegen eine weit verbreitete Krankheit zu skalieren.”
Und dann ist da noch der Krebs. Wissenschaftler werden vielleicht nie einen einzigen Impfstoff gegen Krebs entwickeln, denn Krebs ist keine einzelne Krankheit, sondern eine Konstellation von mehr als 100 Krankheiten, die wir gewöhnlich nach dem Ort im Körper benennen, an dem sie entstehen. Aber was wäre, wenn wir auf diese Hunderte von Krebserkrankungen mit einer eigenen Konstellation von Therapien reagieren könnten, die den Körper darauf trainieren könnten, einen bestimmten Tumor anzugreifen?
Das ist die Idee hinter BioNTechs Krebs-Immuntherapie-Forschung. Sie funktioniert in etwa so: Bei jedem Krebspatienten entnimmt BioNTech eine Gewebeprobe aus einem Tumor, um eine genetische Analyse durchzuführen. Basierend auf diesem Test entwirft das Unternehmen einen individuell zugeschnittenen mRNA-Impfstoff, der die Zellen des Patienten anweist, Proteine zu produzieren, die mit der spezifischen Mutation des Tumors in Verbindung stehen. Das Immunsystem lernt, ähnliche Tumorzellen im ganzen Körper zu suchen und zu zerstören.
Dieser Zyklus von Analyse und Design unterscheidet sich nicht so sehr von der Art und Weise, wie BioNTech und Moderna schnell die Sequenzierung von SARS-CoV-2 durch chinesische Wissenschaftler analysierten, das Spike-Protein für den Angriff identifizierten und eine wirksame Therapie entwickelten. “Wir hoffen, dass alles, was wir von COVID über die Produktion und Herstellung von mRNA gelernt haben, die Arbeit an unseren Standard-Krebstherapien befruchten kann”, sagte mir Özlem Türeci von BioNTech.
Das Unternehmen befindet sich derzeit in klinischen Studien für personalisierte Impfstoffe für “im Grunde jeden soliden Krebs”, sagte sie, einschließlich Melanom, Brustkrebs und Eierstockkrebs. Eine Analyse von Forschern der University of North Carolina aus dem Jahr 2021 in der Zeitschrift Molecular Cancer wies darauf hin, dass sich diese Krebsbehandlungen in den letzten Jahren nur langsam entwickelt haben, dass aber der Durchbruch von COVID-19 mit “vielversprechenden” klinischen Studien für Krebsimpfstoffe zusammenfiel. “Wir sehen ein schnelles Vordringen von mRNA-Impfstoffen für die Krebsimmuntherapie in naher Zukunft”, schlussfolgerten sie
Wir machen unser eigenes Glück
Im März 2020 glaubte Peter Hotez, ein Impfstoffwissenschaftler am Baylor College of Medicine, nicht, dass die mRNA-Technologie das Rennen gegen COVID-19 gewinnen würde. Er setzte auf das Pharmaunternehmen Merck, das vor kurzem einen erstaunlich erfolgreichen Impfstoff gegen Ebola entwickelt hatte, bei dem ein modifiziertes Viehvirus namens vesikuläres Stomatitis-Virus (VSV) verwendet wurde. Aber Merck stellte seine COVID-19-Impfstoffe ein, als die vielversprechende neue Technologie in den klinischen Studien versagte.
Hotez sieht Mercks Misserfolge als kritische Lektion über die Wissenschaft – und als warnendes Beispiel für mRNA: “Die Technologie, die bei einer Epidemie funktioniert, funktioniert vielleicht bei der nächsten nicht mehr, und man weiß nicht, was funktioniert, bis man es ausprobiert”, sagte er mir. “Deshalb sage ich, es ist zu früh, mRNA-Impfstoffe als Wunder zu bezeichnen. Sie funktionieren vielleicht nicht gegen das nächste Ziel.”
Selbst die größten Befürworter der mRNA räumen das ein. “Das ist keine Wunderwaffe, und es ist nicht perfekt für alles”, sagte Dormitzer von Pfizer. Seine Partner bei BioNTech pflichteten ihm bei. “Ich behaupte nicht, dass mRNA der heilige Gral für alles ist”, sagte Türeci. “Wir werden feststellen, dass es Krankheiten gibt, bei denen mRNA erstaunlich erfolgreich ist, und Krankheiten, bei denen sie es nicht ist. Wir müssen es für jede einzelne Infektionskrankheit beweisen, eine nach der anderen.”
Es kann sein, dass mRNA im nächsten Jahrzehnt, oder überhaupt, keinen großen zweiten Akt hervorbringt. Vielleicht wird das wissenschaftliche Establishment zu dem Schluss kommen, dass die Technologie bei der Pandemie von einer einmalig einfachen Nemesis profitiert hat. “Das Coronavirus könnte eines der einfachsten Impfstoffziele sein, die wir in der Neuzeit gesehen haben”, stimmt Hotez zu. “So ziemlich alles, was wir darauf geworfen haben, hat funktioniert.”
Vielleicht hatten wir Glück. Aber Glück ist der Vorbereitung nachgelagert. Das Coronavirus war nur deshalb ein leichtes Ziel, weil die Wissenschaft es leicht gemacht hat. Vor vier Jahren, nach dem Ausbruch des Middle East Respiratory Syndrome auf der arabischen Halbinsel und in Südkorea, veröffentlichten 18 Wissenschaftler des NIH, der Vanderbilt University, des Dartmouth College und anderer Institutionen eine detaillierte Untersuchung der Form und des Verhaltens des bemerkenswertesten Merkmals des Coronavirus: des Spike-Proteins.
Diese Arbeit entschlüsselte die Geheimnisse und Schwachstellen des Virus, lange bevor irgendjemand wusste, dass dieser winzige Erreger bald die Welt lahmlegen würde. “Unsere Studien”, so schlussfolgerten sie vorausschauend in ihrem Paper von 2017, “liefern eine Grundlage für das strukturbasierte Design von Coronavirus-Impfstoffen.” Ohne diese Detektivarbeit wäre der mRNA-Durchbruch vielleicht nicht erfolgt.
Die heutigen Impfstoffe wurden aus den Erfolgen der Wissenschaft geschmiedet, aber auch aus ihren Fehlern. Jahrzehntelang haben Forscher darum gekämpft, einen brauchbaren Impfstoff gegen HIV zu entwickeln, und viele Beobachter hielten dieses Feld für eine Sackgasse. Aber eine neue Arbeit argumentiert, dass diese wiederholten Misserfolge die HIV-Impfstoff-Forscher dazu zwangen, viel Zeit und Geld auf seltsame und unbewiesene Impfstoff-Techniken zu verwenden – wie synthetische mRNA und die Virus-Vektor-Technologie, die den Impfstoff von Johnson & Johnson antreibt. Fast 90 Prozent der COVID-19-Impfstoffe, die es in die klinische Erprobung schafften, verwendeten Technologien, die “auf Prototypen zurückgeführt werden konnten, die in HIV-Impfstoffversuchen getestet wurden”, schrieb Jeffrey E. Harris, der Wirtschaftswissenschaftler am MIT, der die Studie verfasst hat. Er weist darauf hin, dass, wenn ein HIV-Impfstoff erfolgreich gewesen wäre, die Firma dahinter groß gewonnen hätte. Stattdessen haben alle Konkurrenten auf dem Gebiet der Impfstoffe aus dem kollektiven Scheitern gelernt und zur kollektiven Weisheit beigetragen. Die vielen Fehlstarts der HIV-Impfung führten zu einer Explosion neuer Technologien und halfen, ein mögliches neues goldenes Zeitalter der Impfstoffe einzuleiten.
Der Baum des Fortschritts
Wir können unseren rekordverdächtigen Impfstoff-Entwicklungsprozess als Glück bezeichnen. Oder wir können ihn als das bezeichnen, was er wirklich ist: eine klingende Bestätigung für die wesentliche Rolle der Wissenschaft in der Welt.
“Vor fünf Jahren waren wir in einem Zustand der Unwissenheit über mRNA”, sagte mir Mascola von den NIH. “Und in fünf Jahren werden wir erfahren, dass wir uns in diesem Moment in einem anderen Zustand der Unwissenheit befinden. Das ist der Grund, warum mRNA eine so schöne wissenschaftliche Geschichte ist. So viele Forscher, Philanthropen, Regierungsorganisationen und Unternehmen sind ein großes Risiko für eine Technologie eingegangen, deren erste Reaktionen marginal waren. Und gemeinsam haben sie herausgefunden, wie man sie zum Laufen bringen kann.
Als Gleichnis für den wissenschaftlichen Fortschritt stelle ich mir manchmal den Lebenszyklus eines Baumes vor. Die wissenschaftliche Grundlagenforschung pflanzt eine Vielzahl von Samen. Einige dieser Samen gehen völlig fehl; die Forschung läuft ins Leere. Einige Samen werden zu winzigen Sträuchern; die Forschung scheitert nicht völlig, aber sie bringt wenig Wertvolles hervor. Und manche Samen erblühen zu hoch aufragenden Bäumen mit reichlich Früchten, die Wissenschaftler, Unternehmen und Technologen pflücken und in Produkte verwandeln, die unser Leben verändern. Jahrelang sah die mRNA-Technologie wie ein Strauch aus. Im Jahr 2020 erblühte sie in voller Pracht.
Man kann in den frühen Stadien nicht wissen, ob man einen Blindgänger oder eine Revolution pflanzt. Und selbst wenn es eine Revolution ist, kann man nicht wissen, welcher Art. Pfizer stürzte sich in die mRNA-Forschung, weil sie das Potenzial hatte, gegen Grippe zu wirken, nur um mit einem völlig anderen Virus Geschichte zu schreiben. Aber dieses Risiko der Ungewissheit ist genau der Grund, warum Länder wie die USA mehr Grundlagenforschung und hochinnovative Forschung fördern sollten.
Der Siegeszug der mRNA, von der Hinterlandforschung zur bahnbrechenden Technologie, ist keine Heldenreise, sondern eine Heldenreise. Ohne Katalin Karikós zermürbende Bemühungen, die mRNA-Technologie zum Laufen zu bringen, hätte die Welt weder Moderna noch BioNTech. Ohne staatliche Förderung und Philanthropie wären beide Unternehmen vielleicht schon vor ihren Impfstoffen 2020 bankrott gegangen. Ohne die Misserfolge in der HIV-Impfstoff-Forschung, die Wissenschaftler dazu zwingen, neue Wege zu beschreiten, würden wir vielleicht immer noch im Dunkeln tappen, wie man die Technologie zum Laufen bringt. Wenn nicht ein internationales Team von Wissenschaftlern vor einigen Jahren die Geheimnisse des Spike-Proteins des Coronavirus entschlüsselt hätte, wüssten wir vielleicht nicht genug über diesen Erreger, um im letzten Jahr einen Impfstoff gegen ihn zu entwickeln. Die mRNA-Technologie wurde aus vielen Samen geboren.
