Forscher aus Thailand, vertreten durch Ass. Prof. Parawee Chevaisrakul, Medizinische Fakultät des Ramathibodi-Krankenhauses der Mahidol-Universität, und Kollegen untersuchten die Raten der Hybrid- und Herdenimmunität 6 Monate nach der Exposition gegenüber COVID-19 bei Personen, die an einem kommunalen Behandlungsprogramm teilnahmen. An dieser Beobachtungsstudie, die von der Ethikkommission des Ramathibodi-Krankenhauses, der Mahidol-Universität und des Bangkok-Krankenhauses genehmigt wurde, nahmen 79 Personen aus 15 Familien teil, die nach dem Zufallsprinzip aus verschiedenen Gebieten Bangkoks ausgewählt wurden. Das Studienprotokoll verlangte, dass in jeder Familie mindestens ein mit SARS-CoV-2 infizierter Patient in einer Datenbank des häuslichen Gesundheitsdienstes in Bangkok für den Zeitraum vom 1. bis 31. August 2021 registriert war. Außerdem musste jeder Haushalt mindestens einen asymptomatischen engen Kontakt mit negativem Antigen aufweisen, der in derselben Wohnung wohnte. Von der Probandenkohorte waren 34 Fälle Personen, die mindestens vier Wochen vor der Aufnahme in die Studie mit COVID-19 behandelt wurden, während 45 Fälle enge Kontaktpersonen waren. Die Studienautoren geben eine berechnete Stichprobengröße von 90 Fällen an, basierend auf der in der chinesischen Bevölkerung berichteten Prävalenz von asymptomatischen COVID-19 bei engen Kontakten, mit einer Aussagekraft von 80 % zur Feststellung einer asymptomatischen Infektion. Das Studienteam entnahm peripheres Blut (15 ml) und untersuchte die kombinierte Wirkung von asymptomatischer Infektion und hybrider Immunität durch die Analyse von T-Zell- und Antikörperreaktionen gegen COVID-19 bei den Studienteilnehmern. Die Autoren stellten fest, dass die COVID-19-Todesrate im Jahr 2022 niedriger war als im Jahr 2021, und berichten: “Eine hybride Immunität, die durch eine Kombination aus Impfung und Infektion, einschließlich einer asymptomatischen Infektion, bereitgestellt wird, kann einen wirksamen Schutz vor dem Tod bieten.”
Darüber hinaus berichteten sie, dass “eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion bei 24,4 % der engen Kontaktpersonen nachgewiesen wurde”. Interessanterweise unterschieden sich die Immunitätswerte nicht zwischen Patienten und engen Kontaktpersonen. Während das Anti-RBD-IgG gegen SARS-CoV-2 dosisabhängig mit der Anzahl der Impfdosen anstieg”, berichten die thailändischen Forscher, “nahm die T-Zell-Antwort bald nach einer Auffrischungsdosis des Impfstoffs ab”. Während asymptomatisches COVID-19 die Immunität bei geimpften engen Kontakten nicht verstärkte, blieb die “Vollimpfung” für die hybride Immunität entscheidend. Die Autoren weisen warnend darauf hin, dass kontinuierliche Auffrischungsimpfungen offenbar zu einer “T-Zell-Erschöpfung” führen und dass für die nächste Pandemie neue Impfstoffstrategien entwickelt werden müssen. Die mRNA-Booster-Dosen, die zu einer Erschöpfung der T-Zellen führen, stehen wahrscheinlich mit Fällen von Herpes zoster und möglicherweise anderen impfstoffbedingten Verletzungen in Verbindung, was als ein Ergebnis betrachtet werden könnte, über das im Westen nicht viel berichtet wird. Obwohl die Autoren auf einige Studien verweisen, die darauf hindeuten, dass sich die T-Zellen nach drei Monaten wieder erholen, betonen sie, dass “neue” Impfstoffstrategien für die “nächste Pandemie” entwickelt werden müssen. Das bedeutet möglicherweise, dass der derzeitige Ansatz der Version 1.0 unannehmbare Gesundheitsrisiken mit sich bringt.
Diese faszinierende Studie wurde von den Studienleitern der Mahidol-Universität sowie von Wissenschaftlern des BDMS Health Research Center, des Bangkok Dusit Medical Service, der National Healthcare Systems Company und des Institute of HIV Research and Innovation in die Welt gesetzt. Die Autoren berichten auch über eine frühere Gemeinschaftsstudie in Bangkok, die ergab, dass das Antivirus Favipiravir (Avigan) zu weniger SARS-CoV-2-Infektionen führte.
Diese wichtige Studie wurde vom Bangkok Health Research Center und der Bangkok Dusit Medical Service Plc gesponsert (finanziert).
Es folgt eine kurze TrialSite-Zusammenfassung, die Sie berücksichtigen sollten.
Was waren die wichtigsten Ergebnisse sechs Monate nach der SARS-CoV-2-Exposition in der Studienpopulation?
- T-Zell-Antwort gegen NMO-Antigene (Interferon-Release-Assay) bei 11 von 45 engen Kontaktpersonen
- Die Rate der asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion in der Studienpopulation betrug 24,4 %.
- Die Autoren fanden keine unterschiedlichen Immunantworten gegen COVID-19 im Allgemeinen nach einer vollständigen Impfung bei zuvor infizierten Patienten im Vergleich zu engen Kontaktpersonen. Wie die Antikörper- und T-Zell-Reaktionen gegen die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 zeigen, war dies nicht der Fall.
- Ähnliche Immunität gegen COVID-19 bei engen Kontaktpersonen mit und ohne asymptomatische Infektion
Was ist eine wichtige Erkenntnis, die die Wirkung von Impfungen belegt?
Die Ergebnisse zeigten, dass die Immunität gegen COVID-19 bei den Studienteilnehmern hauptsächlich durch die Impfung von Patienten und engen Kontaktpersonen ausgelöst wurde.
Welche Impfstoffe waren beteiligt?
Die meisten Studienteilnehmer erhielten einen heterogenen Primboost-Impfstoff, der einen inaktivierten Impfstoff, einen viralen Vektorimpfstoff und einen mRNA-Impfstoff umfasste.
Was ist an der COVID-19-Multiboost-Strategie bedenklich?
Die Erschöpfung der T-Zellen. Diese tritt in einem Umfeld auf, das die Autoren als “anhaltende Antigenstimulation bei chronischen Infektionen, Krebs und Autoimmunität” beschreiben. So kommt es beispielsweise bei CD8 + T-Zellen zu einem fortschreitenden Verlust der Zytokinproduktion und Zytotoxizität”.
Was beobachtete das Studienteam in Bezug auf die Erschöpfung der T-Zellen?
Die Studienautoren teilten mit: “Nach drei und vier Dosen eines Impfstoffs beobachteten wir eine geringere T-Zell-Antwort gegen das Spike-Protein, im Gegensatz zu höheren RBD-IgG-Werten. Dies steht im Widerspruch zu Daten aus einer früheren Studie, die Korrelationen zwischen der T-Zell-Antwort auf Spike- und Nukleoprotein/Membranproteine und den Spitzen-Antikörperspiegeln aufzeigte.
Was ist eine T-Zell-Erschöpfung?
Nach Angaben des National Cancer Institute beschreibt die T-Zell-Erschöpfung einen Zustand, bei dem die menschlichen T-Zellen (eine Art von Immunzellen) und ihre Fähigkeit, ausgewählte Zellen wie Krebszellen oder mit einem Virus infizierte Zellen abzutöten, verloren gehen. Dieser Zustand kann durch Krebs, chronische Infektionen oder andere Erkrankungen ausgelöst werden, die das Immunsystem des Körpers über einen längeren Zeitraum hinweg aktiv machen.
Da sich auf ihrer Oberfläche große Mengen von Immun-Checkpoint-Proteinen befinden, kann dies die Aktivität der T-Zellen unterdrücken.
Was waren einige der Details dieser T-Zellen-Erschöpfung?
Einen Monat nach der dritten und vierten Impfung berichten die Autoren von einer “reduzierten T-Zell-Antwort gegen SARS-CoV-2”. Im Gegensatz zu anderen Berichten, die eine CD4+ T-Zell-Antwort belegen, die häufig am 8. Tag nach der Impfung festgestellt wird, erreicht diese bald nach der Auffrischungsdosis ihren Höhepunkt und fällt nach vier Monaten auf das Niveau vor der Auffrischung zurück.
Ist dieser Rückgang dauerhaft?
Zumindest einer Studie zufolge nicht – siehe Zuo et al., wo die T-Zell-Antworten gegen die SARS-CoV-2-Variante nach einer heterogenen Immunisierung mit einem inaktivierten Impfstoff und einem mRNA-Booster zunächst abnehmen und sich drei Monate später wieder erholen können.
Die Autoren verweisen auch auf Reinscheid et al., die darauf hinweisen, dass “der spike-spezifische CD8 + T-Gedächtnisstammzellen-Pool durch die dritte Dosis eines Impfstoffs nicht beeinflusst wird”. In derselben Studie weisen die Autoren auch darauf hin, dass CD8 + T-Gedächtniszellen 3 Monate nach der letzten Impfdosis reaktiviert werden können.
Da es sich bei den meisten Auffrischungsdosen in der thailändischen Studie um mRNA-Impfstoffe (Pfizer-BioNTech oder Moderna) handelte, ist es möglich, dass mRNA-Impfstoffe die T-Zell-Funktion nach der Impfung beeinträchtigen?
Ja. Die Autoren der Studie verweisen auf zwei weitere Studien und weisen darauf hin, dass “dieses Ergebnis Anlass zur Sorge über eine Erschöpfung der T-Zellen nach mehreren Impfstoffdosen gibt, insbesondere kurz nach einem kurzen Intervall der Auffrischungsimpfung (1-3 Monate).”
Erklärt diese T-Zell-Erschöpfung möglicherweise Impfschäden wie die Reaktivierung von Herpes zoster?
Ja. Einige Studien zeigen, dass Auffrischungsimpfungen zwar selten sind, aber Herpes zoster zusammen mit einer vorübergehenden Lymphopenie reaktivieren können. Siehe die Studie über Herpes zoster nach der Impfung. TrialSite hat dieses Thema ebenfalls behandelt.
Welche Auswirkungen hat die Beobachtung, dass mehrere Auffrischungsimpfungen zu einer Erschöpfung der T-Zellen führen können?
Die Autoren sind recht pragmatisch und betrachten die Gesamtbevölkerung mit besonderem Augenmerk auf gefährdete Kohorten. So sollten bei immungeschwächten Wirten mit schwacher T-Zell-Antwort und engmaschiger Überwachung auf Infektionen besondere Überlegungen angestellt werden”, insbesondere bei jeder COVID-19-Auffrischungsdosis.
Was waren die Einschränkungen der Studie?
Das Studienteam gibt keine Beobachtungsdaten zur Reinfektionsrate an, und es gab auch keine Teilnehmer, die während der Studie erneut mit COVID infiziert wurden. Die Stichprobengröße war gering, und bei Beobachtungsstudien kann es zu anderen Verzerrungen kommen, z. B. wenn die Immunreaktionen durch die Impfung beeinflusst werden.
In dieser Studie testeten die Forscher die Impfstoffe (Neutralisierungskapazität von RBD-IgG) gegen die Alpha-Variante von SARS-CoV-2. Wichtig ist, dass die derzeitigen Impfstoffe nicht so gut funktionieren – z. B. geringere Neutralisierungskapazität von RBD-IgG – gegen mutierte Varianten von SARS-CoV-2 (z. B. Omicron) im Vergleich zum Wildtyp von SARS-CoV-2. Dies wirkt sich auf Impfstrategien mit oder ohne vorherige Infektion aus.
Wie sieht es mit der antiviralen Behandlung aus?
In einer früheren, aber verwandten Studie stellten die thailändischen Forscher fest, dass der Einsatz des Virostatikums Favipiravir (Avigan) die Infektionsrate bei engen Kontaktpersonen in einer häuslichen Gesundheitseinrichtung während des Delta-Ausbruchs senkte. In dieser Studie wurden 30.000 Fälle zu Hause behandelt, da kein Platz für soziale Distanzierung und Ähnliches vorhanden war.
Abschließende Überlegungen
Die Autoren sind in ihrem Bericht der festen Überzeugung, dass diese Studie die realen Antikörper- und T-Zell-Reaktionen bei symptomatischen und asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen, wie sie durch individuelle Immunreaktionen in einem gemeinschaftlichen Umfeld definiert und verfolgt werden, demonstriert. Das Ergebnis dieser Impfung und der vorherigen Infektion führt zu einem langfristigen Schutz in Form einer hybriden Immunität.
Die Autoren äußern jedoch einige Bedenken. Eine Auffrischungsimpfung nach der anderen für die gesamte Bevölkerung ist möglicherweise keine gute Idee, da die Erschöpfung der T-Zellen ein Faktor zu sein scheint. Die Forscher berichten, dass für die nächste Pandemie neue Impfstoffstrategien erforderlich sind.
Forschungsleiter/Investigator
- Parawee Chevaisrakul, Allergy Immunology and Rheumatology Division, Internal Medicine Department, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University
- Putthapoom Lumjiaktase, Pathology Department, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University
- Pongtorn Kietdumrongwong, BDMS Health Research Center, Bangkok Dusit Medical Service
- Ittiporn Chuatrisorn, National Healthcare Systems Company Limited
- Pongsan Chatsangjaroen, Pathology Department, Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University
- Nittaya Phanuphak, Institute of HIV Research and Innovation
Aufruf zum Handeln: Forscher sollten der Erschöpfung der T-Zellen in Ländern wie den Vereinigten Staaten Aufmerksamkeit schenken.
